Agência Fapesp* – Pesquisadores do Centro de Pesquisa em Oncologia Molecular do Hospital de Amor (antigo Hospital de Câncer), em Barretos, no interior de São Paulo, deram um importante passo rumo à medicina de precisão ao identificar quatro genes capazes de predizer quais pacientes com melanoma não vão responder à imunoterapia.

Esse tipo de tratamento revolucionou o combate ao melanoma, o câncer de pele mais agressivo e letal, mas ainda apresenta eficácia variável e um custo elevado que limita seu uso, especialmente no SUS (Sistema Único de Saúde).

A partir da descoberta, a ideia é criar maneiras de identificar pacientes elegíveis ao tratamento e, dessa forma, reduzir os custos na rede pública.

Melanoma

O melanoma representa cerca de 4% dos tumores de pele, mas é o mais perigoso por causa de sua alta capacidade de se espalhar para outros órgãos. No Brasil, segundo o Inca (Instituto Nacional de Câncer), são registrados cerca de 9 mil casos e quase 2 mil mortes por ano em decorrência da doença.

Já se sabe há algum tempo que o melanoma é altamente imunogênico, ou seja, responde bem à imunoterapia – um tratamento que estimula o sistema imunológico a reconhecer e atacar as células cancerígenas.

Entre os diferentes tipos de imunoterapia, o bloqueio da proteína PD-1 se tornou o tratamento padrão para casos avançados de melanoma. No entanto, entre 40% e 60% dos pacientes não respondem bem a essa abordagem e ainda podem sofrer efeitos colaterais relevantes.

Isso traz desafios clínicos e econômicos, principalmente em países como o Brasil, onde o acesso à imunoterapia no SUS é restrito. Embora a Conitec (Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias) já tenha recomendado sua inclusão na rede pública, o alto custo ainda impede a adoção rotineira do tratamento.

Marcadores genéticos

Foi diante desse cenário que a engenheira biotecnológica Bruna Pereira Sorroche decidiu investigar se seria possível identificar marcadores genéticos que indicassem previamente a eficácia da imunoterapia em indivíduos com melanoma.

O estudo, financiado pela Fapesp por meio de dois projetos (19/07111-9 e 19/03570-9),  contou com orientação da professora Lídia Maria Rebolho Batista Arantes. Os resultados foram publicados no Journal of Molecular Medicine.

A pesquisa analisou amostras de tumor de 35 pacientes com melanoma avançado tratados com imunoterapia anti-PD-1 entre 2016 e 2021 no Hospital de Amor. A cientista cruzou essas amostras com dados de um painel de 579 genes relacionados ao sistema imunológico. Com isso, identificou quatro genes – CD24, NFIL3, FN1 e KLRK1 – cuja expressão aumentada se mostrou fortemente associada à resistência ao tratamento.

Segundo o estudo, pacientes com alta expressão desses genes apresentavam um risco 230 vezes maior de não responder à imunoterapia em comparação com os que tinham baixa expressão.

Além disso, a sobrevida global também foi menor nesses casos: após cinco anos, 48,1% dos pacientes com baixa expressão dos genes ainda estavam vivos, contra apenas 5,9% entre os com alta expressão.

Evasão do sistema imune

A análise aprofundada mostrou que esses genes estão ligados a mecanismos de evasão do sistema imune e supressão da resposta inflamatória.

Por exemplo, o gene CD24 atua como um “ponto de checagem” (checkpoint) imunológico, ajudando o tumor a escapar da ação do sistema de defesa do corpo.

O FN1 está relacionado à progressão tumoral e à formação de estruturas que favorecem o crescimento do câncer. Já o KLRK1, normalmente envolvido na ativação de células imunes, pode ter sua função comprometida quando desregulado, enfraquecendo a resposta do organismo contra o tumor.

O gene NFIL3 também tem papel relevante na resposta imunológica, podendo contribuir para o escape tumoral.

“O aumento da expressão desses quatro genes está relacionado a mecanismos já conhecidos de desenvolvimento de tumores e escape imunológico – ou seja, formas pelas quais o câncer consegue ‘se esconder’ do sistema de defesa do corpo. Isso explicaria por que alguns pacientes não se beneficiam da imunoterapia, mesmo quando o tratamento é tecnicamente indicado”, diz Sorroche.

Validação das descobertas

Para validar os achados, a equipe comparou os resultados com dados de duas coortes internacionais independentes. A assinatura genética se manteve eficaz na previsão da resposta ao tratamento e dos desfechos clínicos, mesmo com variações esperadas entre os grupos analisados.

Um dos diferenciais do estudo foi o uso da tecnologia NanoString, uma plataforma de análise genética mais acessível e custo-efetiva que o sequenciamento tradicional de RNA, o que facilita sua aplicação na prática clínica, inclusive em hospitais com menos recursos.

Outro aspecto promissor é que essa assinatura genética também se mostrou preditiva em pacientes diagnosticados ainda nas fases iniciais da doença. Isso indica que o perfil genético do tumor pode ser útil desde o início do tratamento para orientar decisões terapêuticas de forma mais eficaz.

Painel

A equipe está em fase de patenteamento da tecnologia. A ideia é criar um painel utilizando estes e outros genes como uma ferramenta comercial que permita avaliar, antes da indicação do tratamento, se o paciente tem ou não chances reais de se beneficiar da imunoterapia.

“Isso pode ajudar médicos e gestores de saúde a decidir sobre o melhor caminho terapêutico, evitando gastos desnecessários com um tratamento que pode custar entre R$ 30 mil e R$ 40 mil por mês, valor impraticável para a maioria dos pacientes e também para o SUS, principalmente se o tratamento durar anos”, comenta a orientadora do estudo.

Apesar de a pesquisa ter sido realizada com um número reduzido de pacientes e dados retrospectivos, Sorroche e Arantes acreditam que os achados abrem um caminho promissor para personalizar o tratamento do melanoma. Isso pode poupar pacientes dos efeitos colaterais de terapias ineficazes e ajudar a direcionar os recursos públicos com mais eficiência.

“Nosso achado é inédito porque a pesquisa foi feita com base no perfil genético da população atendida pelo SUS, o que garante uma maior aderência às realidades da saúde pública no Brasil”, afirma.

O próximo passo é ampliar os estudos com um número maior de pacientes para validar os resultados e definir um valor de corte – ou seja, um nível mínimo de expressão dos genes acima do qual a resposta ao tratamento se tornaria improvável.

Esse painel poderá então ser usado como uma ferramenta de predição para que médicos consigam decidir, de forma mais informada, qual abordagem terapêutica oferecer a cada paciente. A iniciativa pode representar um divisor de águas para a oncologia personalizada no Brasil.

O artigo CD24, NFIL3, FN1, and KLRK1 signature predicts melanoma immunotherapy response and survival pode ser acessado clicando aqui.

 *com informações Fernanda Bassette/Agência Fapesp