Ag\u00eancia Fapesp*<\/strong> \u2013 Pesquisadores do Centro de Pesquisa em Oncologia Molecular do Hospital de Amor (antigo Hospital de C\u00e2ncer)<\/strong>, em Barretos<\/strong>, no interior de S\u00e3o Paulo<\/strong>, deram um importante passo rumo \u00e0 medicina de precis\u00e3o ao identificar quatro genes capazes de predizer quais pacientes com melanoma n\u00e3o v\u00e3o responder \u00e0 imunoterapia.<\/p>\n Esse tipo de tratamento revolucionou o combate ao melanoma, o c\u00e2ncer de pele mais agressivo e letal, mas ainda apresenta efic\u00e1cia vari\u00e1vel e um custo elevado que limita seu uso, especialmente no SUS (Sistema \u00danico de Sa\u00fade).<\/p>\n A partir da descoberta, a ideia \u00e9 criar maneiras de identificar pacientes eleg\u00edveis ao tratamento e, dessa forma, reduzir os custos na rede p\u00fablica.<\/mark><\/p>\n O melanoma representa cerca de 4% dos tumores de pele, mas \u00e9 o mais perigoso por causa de sua alta capacidade de se espalhar para outros \u00f3rg\u00e3os. No Brasil, segundo o Inca (Instituto Nacional de C\u00e2ncer)<\/strong>, s\u00e3o registrados cerca de 9 mil casos e quase 2 mil mortes por ano em decorr\u00eancia da doen\u00e7a<\/mark>.<\/p> J\u00e1 se sabe h\u00e1 algum tempo que o melanoma \u00e9 altamente imunog\u00eanico, ou seja, responde bem \u00e0 imunoterapia \u2013 um tratamento que estimula o sistema imunol\u00f3gico a reconhecer e atacar as c\u00e9lulas cancer\u00edgenas.<\/p>\n Entre os diferentes tipos de imunoterapia, o bloqueio da prote\u00edna PD-1 se tornou o tratamento padr\u00e3o para casos avan\u00e7ados de melanoma. No entanto, entre 40% e 60% dos pacientes n\u00e3o respondem bem a essa abordagem e ainda podem sofrer efeitos colaterais relevantes.<\/p>\n Isso traz desafios cl\u00ednicos e econ\u00f4micos, principalmente em pa\u00edses como o Brasil, onde o acesso \u00e0 imunoterapia no SUS \u00e9 restrito. Embora a Conitec (Comiss\u00e3o Nacional de Incorpora\u00e7\u00e3o de Tecnologias) j\u00e1 tenha recomendado sua inclus\u00e3o na rede p\u00fablica, o alto custo ainda impede a ado\u00e7\u00e3o rotineira do tratamento.<\/p>\n Foi diante desse cen\u00e1rio que a engenheira biotecnol\u00f3gica Bruna Pereira Sorroche<\/strong> decidiu investigar se seria poss\u00edvel identificar marcadores gen\u00e9ticos que indicassem previamente a efic\u00e1cia da imunoterapia em indiv\u00edduos com melanoma.<\/p>\n O estudo, financiado pela Fapesp por meio de dois projetos (19\/07111-9\u00a0e\u00a019\/03570-9), \u00a0contou com orienta\u00e7\u00e3o da professora L\u00eddia Maria Rebolho Batista Arantes<\/strong>. Os resultados foram publicados\u00a0no Journal of Molecular Medicine.<\/p>\n A pesquisa analisou amostras de tumor de 35 pacientes com melanoma avan\u00e7ado tratados com imunoterapia anti-PD-1 entre 2016 e 2021 no Hospital de Amor. <\/mark>A cientista cruzou essas amostras com dados de um painel de 579 genes relacionados ao sistema imunol\u00f3gico. Com isso, identificou quatro genes \u2013 CD24, NFIL3, FN1 e KLRK1 \u2013 cuja express\u00e3o aumentada se mostrou fortemente associada \u00e0 resist\u00eancia ao tratamento.<\/p>\n Segundo o estudo, pacientes com alta express\u00e3o desses genes apresentavam um risco 230 vezes maior de n\u00e3o responder \u00e0 imunoterapia em compara\u00e7\u00e3o com os que tinham baixa express\u00e3o.<\/p>\n Al\u00e9m disso, a sobrevida global tamb\u00e9m foi menor nesses casos: ap\u00f3s cinco anos, 48,1% dos pacientes com baixa express\u00e3o dos genes ainda estavam vivos, contra apenas 5,9% entre os com alta express\u00e3o.<\/p>\n A an\u00e1lise aprofundada mostrou que esses genes est\u00e3o ligados a mecanismos de evas\u00e3o do sistema imune e supress\u00e3o da resposta inflamat\u00f3ria.<\/p>\n Por exemplo, o gene CD24 atua como um \u201cponto de checagem\u201d (checkpoint) imunol\u00f3gico, ajudando o tumor a escapar da a\u00e7\u00e3o do sistema de defesa do corpo.<\/p>\n O FN1 est\u00e1 relacionado \u00e0 progress\u00e3o tumoral e \u00e0 forma\u00e7\u00e3o de estruturas que favorecem o crescimento do c\u00e2ncer. J\u00e1 o KLRK1, normalmente envolvido na ativa\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas imunes, pode ter sua fun\u00e7\u00e3o comprometida quando desregulado, enfraquecendo a resposta do organismo contra o tumor.<\/p>\n O gene NFIL3 tamb\u00e9m tem papel relevante na resposta imunol\u00f3gica, podendo contribuir para o escape tumoral.<\/p>\n \u201cO aumento da express\u00e3o desses quatro genes est\u00e1 relacionado a mecanismos j\u00e1 conhecidos de desenvolvimento de tumores e escape imunol\u00f3gico \u2013 ou seja, formas pelas quais o c\u00e2ncer consegue \u2018se esconder\u2019 do sistema de defesa do corpo. Isso explicaria por que alguns pacientes n\u00e3o se beneficiam da imunoterapia, mesmo quando o tratamento \u00e9 tecnicamente indicado\u201d, diz Sorroche.<\/p>\n Para validar os achados, a equipe comparou os resultados com dados de duas coortes internacionais independentes. A assinatura gen\u00e9tica se manteve eficaz na previs\u00e3o da resposta ao tratamento e dos desfechos cl\u00ednicos, mesmo com varia\u00e7\u00f5es esperadas entre os grupos analisados.<\/p>\n Um dos diferenciais do estudo foi o uso da tecnologia NanoString, uma plataforma de an\u00e1lise gen\u00e9tica mais acess\u00edvel e custo-efetiva que o sequenciamento tradicional de RNA, o que facilita sua aplica\u00e7\u00e3o na pr\u00e1tica cl\u00ednica, inclusive em hospitais com menos recursos.<\/p>\n Outro aspecto promissor \u00e9 que essa assinatura gen\u00e9tica tamb\u00e9m se mostrou preditiva em pacientes diagnosticados ainda nas fases iniciais da doen\u00e7a. Isso indica que o perfil gen\u00e9tico do tumor pode ser \u00fatil desde o in\u00edcio do tratamento para orientar decis\u00f5es terap\u00eauticas de forma mais eficaz.<\/p>\n A equipe est\u00e1 em fase de patenteamento da tecnologia. A ideia \u00e9 criar um painel utilizando estes e outros genes como uma ferramenta comercial que permita avaliar, antes da indica\u00e7\u00e3o do tratamento, se o paciente tem ou n\u00e3o chances reais de se beneficiar da imunoterapia.<\/mark><\/p>\n \u201cIsso pode ajudar m\u00e9dicos e gestores de sa\u00fade a decidir sobre o melhor caminho terap\u00eautico, evitando gastos desnecess\u00e1rios com um tratamento que pode custar entre R$ 30 mil e R$ 40 mil por m\u00eas, valor impratic\u00e1vel para a maioria dos pacientes e tamb\u00e9m para o SUS, principalmente se o tratamento durar anos\u201d, comenta a orientadora do estudo.<\/p>\n Apesar de a pesquisa ter sido realizada com um n\u00famero reduzido de pacientes e dados retrospectivos, Sorroche e Arantes acreditam que os achados abrem um caminho promissor para personalizar o tratamento do melanoma. Isso pode poupar pacientes dos efeitos colaterais de terapias ineficazes e ajudar a direcionar os recursos p\u00fablicos com mais efici\u00eancia.<\/p>\n \u201cNosso achado \u00e9 in\u00e9dito porque a pesquisa foi feita com base no perfil gen\u00e9tico da popula\u00e7\u00e3o atendida pelo SUS, o que garante uma maior ader\u00eancia \u00e0s realidades da sa\u00fade p\u00fablica no Brasil\u201d, afirma.<\/p>\n O pr\u00f3ximo passo \u00e9 ampliar os estudos com um n\u00famero maior de pacientes para validar os resultados e definir um valor de corte \u2013 ou seja, um n\u00edvel m\u00ednimo de express\u00e3o dos genes acima do qual a resposta ao tratamento se tornaria improv\u00e1vel.<\/p>\n Esse painel poder\u00e1 ent\u00e3o ser usado como uma ferramenta de predi\u00e7\u00e3o para que m\u00e9dicos consigam decidir, de forma mais informada, qual abordagem terap\u00eautica oferecer a cada paciente. A iniciativa pode representar um divisor de \u00e1guas para a oncologia personalizada no Brasil.<\/p>\n O artigo CD24, NFIL3, FN1, and KLRK1 signature predicts melanoma immunotherapy response and survival pode ser acessado clicando aqui<\/a>.<\/p>\nMelanoma<\/strong><\/h2>\n
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<\/a><\/p>\n\n<\/div>\n\nMarcadores gen\u00e9ticos<\/strong><\/h2>\n
Evas\u00e3o do sistema imune<\/strong><\/h2>\n
Valida\u00e7\u00e3o das descobertas<\/strong><\/h2>\n
Painel<\/strong><\/h2>\n